書籍紹介 （2）

上田　彩 MRPSGB,MSC

タイトル：Medications and Mothers Milk: A Manual of Lactational Pharmacology

Thomas W., Ph.D. Hale (著)

出版社: Pharmasoft Medical Pub; 13版 (2008/07)

ISBN-13: 978-0981525723

発売日： 2008/07

サイズ: 21.3 x 11.2 x 4.8 cm

本邦における授乳婦への薬の安全性のデータが不足していることから、海外の資料を利用することが多く、“Briggs“（Drugs in Pregnancy and Lactation）やDrugdexのReprotoxなどのデータベースが医薬品情報室において一般的に使用されている。しかし上記の資料においても、授乳婦への薬の安全性についての記載は少ない。そこで今回は、授乳における薬物治療の専門書を紹介する。　

本書の特徴としては、著者Dr Haleが分類したラクテーションリスクカテゴリーと米国小児科学会(AAP)のラクテーションステートメント（1）の記載がある。

Dr Haleのカテゴリー

L1　 Safest:	多くの授乳婦において使用され、乳児における副作用が報告されていない薬剤。 対照試験において、授乳婦において乳児へのリスクが否定された、または授乳された乳児における有害性は考えにくい。もしくは、経口投与において乳児に生物学的に利用されない薬剤。 例　アセトアミノフェン
L2　 Safer:	限定された人数の限定された数の授乳婦において使用され、乳児における副作用が報告されていない薬剤。また/もしくは授乳された乳児における有害性は考えにくい。　　例　アシクロビル、ハロペリドール、メトロニダゾール
L3 Moderately Safe	授乳婦における対照試験がないが、乳児への副作用のリスクがある、もしくは、対照試験において限定された重篤ではない副作用のある薬剤 有益性が乳児へのリスクを上回る場合においてのみ使用する薬剤。（データのない新薬は、このカテゴリーに分類される） 例　アスピリン、フェノバルビタール、サルファサラジン、ラモトリジン
L4 Possibly Hazardous	乳児における副作用や乳汁分泌における有害性があるが、リスクにも関わらず、有益性が上回る場合において使用する場合がある薬剤。（例　生命に関わる治療において、安全な薬剤がないか、有効でない場合など） 例　コルヒチン、ガリウム67
L5 Contraindicated	対照試験において、授乳婦において乳児への重大な有害性が報告されている、または乳児に有害な作用を起こす薬剤。乳児への有害性が有益性を上回る薬剤。授乳中の女性に禁忌の薬剤。 例　シクロフォスファミド、コカイン

米国小児科学会（AAP）のラクテーションステートメント

“Compatible”	Maternal medication usually compatible with breastfeeding　 授乳中に使用可能な薬剤 例　アセトアミノフェン、アシクロビル、コルヒチン
“Caution”	Drugs that have been associated with significant effects on some nursing infants and should be given to nursing mothers with caution　 乳児における副作用があり、授乳中の使用に注意が必要な薬剤 例　フェノバルビタール、サルファサラジン、アスピリンなど
“Unknown but concern”	Drugs for which the effect on nursing infant is unknown but may be of concern　 乳児への影響が不明であるが問題がある可能性がある薬剤 例　メトロニダゾール、ハロペリドール、ラモトリジンなど
“Radioactive compounds”	Radioactive compounds that require temporary cessation of breastfeeding　 放射性薬剤であり、授乳を一時中断すべき薬剤　例　ガリウム67
“Drugs of abuse”	Drugs of abuse for which adverse effects on the infant during breastfeeding　 習慣性があり、乳児への副作用がある薬剤　例　コカイン
“Cytotoxic drugs”	Cytotoxic drugs that may interfere with cellular metabolism of the nursing infant　 抗腫瘍薬であり、乳児の細胞代謝に影響をあたえる薬剤 例　シクロフォスファミド

HaleとAAPでは、分類が異なるので注意が必要である。例えば、メトロニダゾールとハロペリドールはHaleのカテゴリーでは”L2 Safer”に分類されるが、AAPでは“Unknown but concern”に分類されるなど、整合性がとれない場合もある。またAAPのステートメントはすべての薬剤において発表されていないため、カテゴリーだけでは安全性の評価は難しい。　必ず、各薬剤のモノグラフの内容を確認するべきである。

薬剤モノグラフ

モノグラフには、薬剤の乳汁移行に関するデータや乳児における副作用などの報告が記載されている。以下の薬剤のパラメーターが記載されており、授乳婦への治療薬の選択に有用な情報である。

１）    分子量：分子量500以下の薬剤は細胞膜の細孔を通って乳汁中に移行する。

２）    蛋白結合率：蛋白結合率が高い（90％以上）薬剤は乳汁への移行性が低い

３）    薬剤解離定数（pKa）：ｐKaが高いほど（>7.2）、乳汁への移行性が高い

４）    M/P比(milk：plasma ratio):薬剤の母乳中濃度/母体血漿中濃度を指し、血漿中から母乳中への薬剤の移行性しやすさを表す。M/P比＜１で薬剤の移行性が低い。しかし、母体血漿中濃度が低い薬剤においては、M/P比が高くても問題にならない。

５）    半減期：乳汁への移行性を考慮する際、薬剤の半減期は短いものが好ましい。また小児における半減期（Pediatric Half Life PHL）も記載されており、半減期の延長、蓄積などが予測される

６）    生体利用率(bioavailability)：生体利用率が低い薬剤は乳児への影響が少ない。

７）    Tmax:薬剤が投与され、母体の血漿中濃度が最大となる時間。一般に、母体の血漿中濃度が高いと、乳汁への移行が高くなる。この時期に授乳を回避することが望ましい。

８）    Theoretic infant dose ：乳汁から乳児が一日に摂取すると予測される量　

９）    Relative infant dose(RID)：母親への投与量に対する乳児の摂取量の割合

RID = 乳児の摂取量（mg/kg/day）/母親の投与量(mg/kg/day)x100

RID＜10％であれば通常安全とされている。

他には、乳児への影響をPediatric Concernsとして、乳汁からの薬剤摂取により、乳児において報告されている副作用が記載されており、他の選択可能な薬剤があれば、Alternatives（代替薬）として記載されている。

例）　抗てんかん薬

	カルバマゼピン	バルプロ酸	フェニトイン
Dr Haleの カテゴリー	L2	L2	L2
米国小児学会	Compatible	Compatible	Compatible
T1/2 PHL	18-54 hrs 8-28 hrs	14 hrs 10-67 hrs	6-24 hrs 20-160 hrs
Tmax MW	4-5 hrs 236	1-4 hrs 144	4-12 hrs 252
M/P PB	0.69 74%	0.42 94%	0.18-0.45 89%
pKa Relative Infant Dose	7.0 4.35％	4.8 0.68％	8.3 7.74％
乳児における副作用など	眠気	肝酵素・血小板の変動	傾眠・哺乳量低下 メトヘモグロビン血症 母体の血中濃度を低値（10μg/ml）に維持

本書を使用する上での注意点としては、海外でのみ使用されている薬剤などのデータもあり、また本邦にしかない薬剤においてはデータがないため、使用できない。

参考文献

（１）The  transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 108:3:776-789 2001

書籍紹介 （１）

「Bookreview_No.1.pdf」をダウンロード 　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　上塚　朋子，Pharm.D.

タイトル： Mosby’s Oncology Drug Reference

著者：（編集）Robrt J. Ignoff, Pharm.D., Carol S. Viele, RN, MS, Zoe Ngo, Pharm.D.

出版社： Mosby, Inc.

ISBN: 978-0323028189

サイズ: 21.6 x 13.2 x 2.5 cm

　「今日の治療薬」、「治療薬マニュアル」など、ご自身の使いやすい医薬品集を日常よく利用されていると思うが、今回は私が効果的で安全ながん薬物療法を支援するために利用している、医薬品集の1つを御紹介したい。

　“Mosby’s Oncology Drug Reference” は、オンコロジー（腫瘍学）の薬剤に特化した医薬品集である。内容はUNIT1～6に分けられている。UNIT1は個々の薬剤の情報がアルファベット順に掲載されており、UNIT2～6は以下のテーマでコンパクトにまとめられている。それぞれ、UNIT2:小児腫瘍学、UNIT3:支持療法（骨髄抑制、悪心・嘔吐、粘膜障害、下痢・便秘、骨の異常）、UNIT4:薬物相互作用、UNIT5:メディケーションエラー、UNIT6:職業上の抗がん剤被爆となっている。

　UNIT1に収載されている薬剤は、抗腫瘍薬に加えて顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)製剤、ビスホスホネート製剤なども含まれる。それぞれの薬剤に関して、一般名、商品名、薬効群、薬理作用、薬物動態学的データ、適応、適応外使用、用法用量、禁忌、調整時の注意点、安定性、薬物相互作用、検査値に与える影響、配合変化、副作用、”Special consideration”の項目に分かれている。このなかで特に有用だと思う項目は、用法用量の項目と”Special consideration”の2項目である。まず、用法用量の項目は腎機能・肝機能低下時の用量調節の目安が書かれており、日本の添付文書で情報が得られない場合に、この情報をもとに医師とディスカッションをし、用量の調節を行うことが可能である。また、”Special consideration”の項目は、投与開始前の確認項目、インターベンションと評価、教育の3つに分けて、薬剤師として治療をモニターする上で確認しなければいけないポイント、対処方法、患者教育の要点がまとめられている。

　UNIT2,3は薬物治療だけでなく、病態生理もしかりとまとめられている。UNIT4の薬物相互作用に関しては、薬剤の併用によって起こる作用と考えられる機序が表にまとめられているうえに、それぞれ参考文献も掲載されている。この本は白衣のポケットにいれるには厳しいが、持ち運び可能なサイズである。そのため、私はカンファレンスやミーティングでメンバーが全員揃うまでの隙間時間に読んだりしていた。

　巻頭言にも書かれているが、特定のがん種に対しての●●療法といったような治療レジメンは掲載されていない。理由は日々の臨床試験などにより変更が起こる可能性が高いからである。しかし、個々の薬剤の基本的な情報リソースとして利用できる点に、この本の意義があると考える。

　日本で薬剤師がこの本を利用する場合の問題点は、アメリカで発売されていない薬剤に関しては記載がないことと、日本の添付文書と整合性が取れない場合がある点だと思う。しかし、新しい治療レジメンの参考文献が海外での臨床試験である場合が多いことを考えると、海外での用法用量の指針を参考にしながら考えるための便利なリソースとして利用できる。